Характеристика технологических процессов в производстве биотехнологических лекарственных средств
1.Приготовление посевного материала и питательной среды.
2.Выращивание и культивирование штаммов-продуцентов (ферментация).
3.Фильтрация или сепарирование культуральной жидкости.
4.Выделение необходимогопродукта из нативного раствора и его очистка.
5.Сушка.
6.Фасовка и упаковка готового продукта. Основными видами оборудования являются:
-ферментеры, оборудованные рубашкой для стерилизации емкостей острым паром с теплоизоляцией;
-сепараторы, реакторы для выделениянеобходимого препарата и очистки его;
-фильтр-пресс периодическогодействия, состоящий из комплекта рам и плит, междукоторыминаходится фильтрующая ткань. Наряду с этим используется барабанный вакуум-фильтр. Барабан погружен в емкость, в которую непрерывно подается суспензия;
- сушилки;
- фасовочные автоматы.
Труд работающих в цехах сводится к наблюдению за технологическим процессом, обеспечению соблюдения технологических параметров, подготовке аппаратов к работе.
Наряду с этим имеется ряд ручных операций, таких как отбор проб на анализ, очистка внутренней поверхности аппаратов, разборка и сборка сепараторов, фильтр-прессов и др.
Все ручные операции сопровождаются загрязнением кожи и спецодежды растворами или готовым продуктом.
Эффективность мероприятий, направленных на обеспечение здоровых и безопасных условий труда на производствах, основанных на микробиологическом синтезе, в значительной мере зависит от обеспечения микробиологической надежности производств.
Под микробиологической надежностью производств, основанных на использовании жизнедеятельности микроорганизмов, понимается вероятность того, что в течение заданного промежутка времени технологический процесс не будет загрязнен посторонней микрофлорой, а внешняя среда - продуктами производства. Следовательно, процессы и аппараты микробиологических производств должны разрабатываться и оцениваться с учетом обеспечения микробиологической надежности и исключать вынос во внешнюю среду биологически активных частиц (БАЧ) в количествах, создающих в окружающей среде нежелательные последствия. БАЧ - любые частицы, выносимые за пределы сооружений, в которых осуществляется биосинтез или ведутся работы с продуктами микробиологического синтеза, при условии загруженности этих частиц промежуточными или целевыми продуктами, обладающими биологической активностью.
Потенциальными носителями производственных вредностей могут быть непрерывные потоки технологического и вентиляционного воздуха, различных стоков, предметы и материалы, выносимые из лабораторий и производственных помещений, персонал, выходящий из лабораторных или производственных корпусов.
Технологический воздух и воздух производственных помещений являются одними из основных потенциальных источников поступления БАЧ в окружающую среду. Главными характеристиками воздуха, с точки зрения гигиены, являются концентрация специфической и посторонней микрофлоры и ее видовой состав. На питательных субстратах, на которых культивируются кормовые дрожжи, при нарушениях технологических режимов и плохой производственной дисциплине может развиваться вульгарная микрофлора.Наличие посторонней микрофлорысущественно снижает выход целевыхпродуктов.
Исключительно важная проблема - предупреждение загрязнения технологического процесса посторонней микрофлорой, продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, возникает при производстве различных бактерийных и вирусных препаратов.
Профессиональный характер микотической сенсибилизации, выявленный объективными методами, описан применительно к рабочим дрожжевых предприятий, заводов лимонной кислоты, заводов по производству антибиотиков.
Одним из наиболее неблагоприятных факторов, является загрязненность воздуха рабочих помещений живыми микроорганизмами. При определении загрязненности воздуха в цехах в большом количестве обнаруживаются пыль и конидии-продуценты. При проведении некоторых операций содержание конидий непосредственно у рабочих мест может доходить до 40 тыс. и более в 1 м3 воздуха, а содержание пыли превышать норму в 50-100 раз.
Раньшесчитали, что глубинноекультивированиемикроорганизмов устраняет проблему загрязнения воздуха производственных помещений. Однако в дальнейшем было установлено, что при глубинном культивировании плесневых грибов, начиная с 40 ч ферментации, выбрасываемый из ферментеров воздух также содержит споры.
По результатам санитарно-гигиенических и микробиологических исследований на заводах производства антибиотиков показатель загрязненности воздушной среды продуцентами антибиотиков и собственно антибиотиками оказывается высоким. Продуценты антибиотиков обнаруживаются в воздухе всех производственных и вспомогательных помещений, причем наибольшее количество - в воздухе микробиологической лаборатории, на участке ферментации и в помещении с открытыми емкостями, куда сливается культуральная жидкость из ферментеров. Большая концентрация высокодисперсной пыли готовых антибиотиков наблюдается в воздушной среде помещений, где осуществлялись конечные стадии технологического процесса - сушка, просев, фасовка, контроль готовой продукции.
Особого гигиенического внимания заслуживают цехи сушки и фасовки. Например, в производстве антибиотиков при операции сушки и фасовки в воздухе производственных помещений всегда присутствует мелкодисперсная пыль антибиотиков. Наиболее неблагоприятным в этом отношении является сушка антибиотиков в полочных вакуумныхсушилках с последующим просевом.
Операция просмотра готовой продукции во флаконах отличается напряжением зрительного анализатора, в связи с необходимостью различать возможные включения величиной до 0,1 мм.
Антибиотики тетрациклинового ряда оказывают значительное действие на желудочно-кишечный тракт и печень и вызывают изменение микрофлоры пищеварительных путей с последующим дисбактериозом, а также вызывают нарушение состава, свойствкрови и функции кроветворных органов.
При получении продуктов биосинтеза, основными причинами, приводящими человека к контакту с биологическими загрязнениями, являются:
- отсутствие или техническое несовершенство инженерных систем обработки всех материальных потоков - потенциальных носителейпрофессиональных вредностей, в первую очередь технологических выбросов (воздух, стоки), а такженарушение утвержденного регламентатехнологического процесса;
-негерметичность используемого технологического оборудования, трубопроводов и арматуры;
-генерирование аэрозоля БАЧ некоторыми видами применяемогооборудования (центрифуги, сепараторы, высокоскоростныепомольные устройства, смесители, флотаторы,сушильные установкираспылительного типа и др.);
- открытые операции с микроорганизмами, которых еще довольномного в общей технологической схеме получения продукции, особенно приработах в лаборатории(приготовление посевногоматериала,взятие и анализ проб, разгрузкасушильногооборудования, затариваниепродукта и др.);
-аварийные и ремонтные работы.
При отсутствии соответствующих мер, направленных на обеспечение здоровых и безопасных условий труда, организм человека может подвергаться воздействию БАЧ в твердом или жидком агрегатном состоянии (контактное загрязнение) и в виде аэрозоля (аэрозольное загрязнение).
Обсемененность воздуха определяет концентрацию БАЧ на поверхностях оборудования, трубопроводов, на стенах, перекрытиях, а также и на поверхности предметов, подлежащих обработке. Она во многом определяет и обсемененность поверхностейодежды работающего персонала.
В производствах микробиологического синтеза имеют место и другие неблагоприятные факторы производственной среды. Так, в теплый период года в отделениях чистой культуры, выпарки и в цехе сепарации температура воздуха колеблется от 18,0 до 28,5 °С. Неблагоприятный температурный режим на этих участках усугублялся повышенной относительной влажностью, достигающей в отдельных случаях 80-90%, что связано с испарением воды с открытых поверхностей лотков, моечных аппаратов и разбрызгиванием водных суспензий.
Наряду с загрязнением производственных помещений микроорганизмами-продуцентами, пылью готовых препаратов одним из ведущих вредных факторов является также высокий уровень шума, что может усугублять специфическую патологию.
Продукты микробиологического синтеза могут оказывать неблагоприятное влияние на организм работающих, вызывая преимущественно поражения кожи и органов дыхания. Реже возникают поражения слизистой оболочки полости рта и верхних дыхательных путей в виде хронических глосситов, фарингитов, ларингитов и кандидозных ангин.
Несмотря на возможный контакт рабочих предприятий микробиологического синтеза с живой культурой штаммов-продуцентов, классические формы поражений кожи и слизистых оболочек профессионального характера как первичные формы в настоящее время встречаются чрезвычайно редко. Это в первую очередь обусловлено использованием в качестве продуцентов непатогенных штаммов.
Наиболее распространенную группу заболеваний кожи из числа регистрируемых составляют эпидермиты. Развивается это заболевание преимущественно у рабочих, имеющих непосредственный контакт с суспензией или готовым продуктом - лаборантов, рабочих цехов сушки, сепарации, ферментации и очистных сооружений. В цехах с большой загрязненностью помещений пылью готового продукта регистрируются дерматокониозы. Они характеризуются преимущественным поражением кожи тыльной поверхности кистей, предплечий, реже лицаитуловища.
У лиц, контактирующих с пылью биологически активных веществ, возможно развитие своеобразного астматического синдрома. Под влиянием препаратов микробиологического синтеза у работающих может возникать сложный симптомокомплекс в виде бронхотических и астматических явлений, протекающих субклинически, а в ряде случаев достигающих клинической картины бронхиальной астмы.
Рентгенологическое исследование может не выявить никаких изменений. При рентгенографии нередко определяется усиление легочного рисунка по интерстициальному типу. Однако эти изменения выражены незначительно и лишь у небольшой части больных могут достигать картины ячеистого пневмосклероза.
Нарушение вентиляционной функции легких характеризуется преимущественным снижением таких показателей, как форсированная жизненная емкость легких и максимальная объемная скорость выдоха. Характерно, что все случаи бронхиальной астмы, обусловленной продуктами микробиологического синтеза, возникают после определенного латентного периода, прошедшего после начала работы в микробиологическом производстве. Этот период колеблется в широких пределах (от 1 мес до 3 лет и более). В дальнейшем типичны улучшение самочувствия при прекращении контакта с препаратами микробиологического синтеза (симптом элиминации), а также обострение заболевания при возобновлении этого контакта после перерыва (симптом реэкспозиции).
При сборе аллергологического анамнеза у части больных удается установить наследственную предрасположенность к аллергии и предшествующие аллергические реакции заболевания. Некоторые больные указывают на «летучие» экзематизированные дерматиты, разрешающиеся самопроизвольно.